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- 주목(Taxus brevifolia)에서 얻은 천연 식물 의약품인 파클리탁셀(Paclitaxel)은 탁솔(Taxol)이라는 이름으로 30년 넘게 항암제로 승인 받아
- 2g의 파클리탁셀로 한 사람을 치료하려면 느리게 자라는 주목에서 10톤의 바늘 필요
- 식물 효소는 박테리아에서는 작동하지 않아, 생합성 복제, 경로 해독

주목이 암에 대항하는 약물을 생산하는 방법
해독된 활성 성분인 파클리탁셀의 천연 합성

생합성이 명확해졌다. 연구자들은 주목이 암 약물인 파클리탁셀을 생산하는 방법을 발견했다. 이 복잡한 분자는 악성 종양을 치료하는 데 종종 사용되지만, 인위적으로 생산하기 어렵고 이에 따라 비용이 많이 든다. 식물에서 이 화학요법제의 천연 합성 경로를 성공적으로 해독하면 이제 이 활성 성분의 산업적 생산을 가속화할 수 있다. 

(생합성 : 生合成, biosynthesis 생물체의 몸 안에서 세포의 작용으로 유기물질을 합성하는 물질대사)

 

▲ 항암제 파클리탁셀은 주목나무의 바늘과 껍질에서 얻을 수 있다. 이제 연구자들은 나무가 어떻게 그것을 생산하는지 해독했다. © ajt/게티 이미지

종양을 죽이는 독성 화학물질은 암 치료에 정기적으로 사용된다. 불행하게도 이러한 분자는 종종 매우 복잡하고 얻기가 어렵고 따라서 비용이 많이 든다. 이러한 화학요법 약물 중 하나는 주목(Taxus brevifolia)에서 얻은 천연 식물 의약품인 파클리탁셀(Paclitaxel)이다. 탁솔(Taxol)이라는 이름으로 30년 넘게 항암제로 승인을 받아왔다. 분자는 세포 분열을 억제하여 종양 세포를 죽인다. 그러나 2g(그램)의 파클리탁셀로 한 사람을 치료하려면 느리게 자라는 주목에서 10톤의 바늘이 필요하다.

자연을 모델로 한 화학 합성

실험실에서 인위적으로 파클리탁셀을 생산하는 것이 가능하지만 바늘과 나무껍질에서 얻는 것보다 훨씬 더 비싸다. 복잡한 화학 구조로 인해 이 원형 디테르페노이드의 합성에는 많은 복잡한 단계가 필요하다. 이 약물은 현재 주목에서 얻은 중간체에서 시작하여 반합성 방식으로 생산되거나 식물 세포 배양에서 생산된다. 그러나 두 프로세스 모두 여전히 복잡하고 비용이 많이 든다. 따라서 연구자들은 한동안 이 활성 성분에 대한 다른 생산 방법을 찾고 있었다.

약물 연구의 일반적인 접근 방식은 식물의 생물학적 합성 경로를 복사한 다음 실험실의 다른 유기체에서 이를 보다 효율적으로 재현하는 것이다. 이를 수행하려면 연구자는 문제의 과정을 복사하기 위해 모든 효소와 해당 유전자 코드를 알아야 한다. 그러나 주목의 경우 파클리탁셀을 생산하기 위해 나무가 어떤 효소와 중간산물을 사용하는지 부분적으로만 알려져 있었다. 이전 연구에서는 적어도 20가지의 서로 다른 효소가 관련되어 있다고 제안했다. 그러나 일부 주요 반응에서는 이것이 정확히 어떻게 나타나는지 불분명했다.

▲ 파클리탁셀 생합성 경로 (출처:관련논문 Synthetic biology identifies the minimal gene set required for paclitaxel biosynthesis in a plant chassis / Molecular Plant)

주목은 어떤 효소를 사용하나?

포츠담에 있는 분자 식물 생리학을 위한 막스 플랑크 연구소(MPI)의 장유준(Youjun Zhang)이 이끄는 연구 그룹은 이제 파클리탁셀 생합성에서 누락된 단계를 조사하고 명확히 했다. 이를 위해 과학자들은 주목에 있는 수만 개의 유전자 기능을 분석했다. 그런 다음 이 데이터에서 그들은 파클리탁셀의 생합성에 관여하는 것으로 이미 알려진 12가지 효소 및 중간체와 유사하게 아주 적은 양으로만 생산되는 주목나무의 효소를 구체적으로 찾았다.

과학자들은 파클리탁셀 합성에 잠재적으로 관여하는 37개 효소로 검색 범위를 좁혔다. 그런 다음 Zhang과 그의 팀은 추가 화학 분석 및 분자 생물학 도구를 사용하여 이러한 구성 요소를 더 자세히 조사했다. 그들은 그 기능을 해독하고 파클리탁셀 생합성 경로에서 어떤 효소가 어떤 순서로 발생하는지 알아냈다.

▲ 파클리탁셀의 구조식 © 공개 도메인

식물의 생합성 복제

이 데이터를 사용해 Zhang과 그의 동료들은 처음으로 주목의 전체 파클리탁셀 생합성 경로를 해독하고 재현할 수 있었다. 이를 위해 그들은 주목 효소에 필요한 모든 유전자를 호주에서 발견된 담배 식물의 친척인 모델 식물 Nicotiana benthamiana에 복사했다. 이러한 방식으로 변형된 식물은 실제로 파클리탁셀을 생산했지만, 연구진이 보고한 바와 같이 그 양은 주목보다 훨씬 적다.

그러나 생합성 경로에 대한 지식을 바탕으로 이제 파클리탁셀 생산이 가속화될 수 있다. "완전한 파클리탁셀 생합성 경로의 발견은 생산을 최적화하기 위한 응용 연구의 문을 열었다"고 MPI for Molecular Plant Physiology의 수석 저자 Alisdair Fernie는 말했다.

식물 효소는 박테리아에서는 작동하지 않는다.

비용 효율적인 대규모 생산을 위해서는 박테리아에서도 작동할 수 있도록 공정을 조정해야 한다. 따라서 연구자들은 또한 박테리아나 효모에서 파클리탁셀 대사 경로를 모방하려고 시도했다. 그러나 그들은 이러한 단세포 유기체의 일부 효소가 작동하지 않는다는 것을 발견했습니다.

Zhang과 그의 동료들은 이것이 식물 세포에 있는 효소의 위치와 관련이 있을 수 있다고 의심한다. 식물에서 파클리탁셀의 생합성에 관여하는 대부분 효소는 특정 막에 결합돼 있다고 Zhang은 설명한다. "그래서 그들은 서로 가깝고 아마도 각 효소가 이전 효소의 생성물을 인수하고 마지막에 최종 파클리탁셀이 방출될 때까지 이를 수정하는 수송 사슬을 형성할 것이다." 박테리아는 식물과 다른 막을 가지고 있기 때문에, 연구자들은 효소가 그곳에서 서로를 찾을 수 없어 효과적으로 함께 작용할 수 없다고 의심한다.

모델 식물인 Nicotiana benthamiana가 박테리아에서 누락된 파클리탁셀 생산에 대한 이전에는 알려지지 않았지만 유용한 추가 요소를 제공하는 것도 가능하다. 추가 연구에서는 이 문제를 피할 수 있는지를 명확히 해야 한다. “그때까지는 우리가 만든 Nicotiana bethamiana 라인을 사용하여 시스템을 최적화하고 기존 생산 라인의 수율을 높일 수 있다”고 Fernie는 말했다.
(Molecular Plant, 2023; doi: 10.1016/j.molp.2023.10.016)
출처: 막스 플랑크 협회

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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