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- 초기 배아의 단백질은 심장 발달의 "점화 열쇠" 역할
- RBPMS 단백질은 세포의 운명을 결정하는 특별한 mRNA 번역 회로의 "열쇠" 역할
- 선천성 심장 결함도 이 초기 번역 회로와 관련이 있을 수 있다

우리 심장은 어떻게 형성되는가
초기 배아의 단백질은 심장 발달의 "점화 열쇠" 역할을 한다.

단백질이 출발점이다. 연구원들이 인간 배아에서 심장 형성이 어떻게 시작되는지 알아냈다. 따라서 중요한 스위치를 켜기 위해서는 아직 분화되지 않은 줄기세포에 특정 단백질이 존재해야 한다. 이 단백질은 세포 단백질 공장인 리보솜이 RNA 청사진을 우선적으로 읽어내는 데 영향을 미친다. 이런 식으로 초기 세포는 이미 심장으로 발달하도록 프로그램되어 있다. 

▲ 이 속이 빈 세포 덩어리는 줄기 세포에서 자란 인간 심장의 전구체인 카디오이드이다. © Dr. Deniz Bartsch

심장은 우리 몸의 엔진이며 이 펌프 없이는 생존할 수 없다. 심장은 인간 배아에서 생성되는 최초의 기관이기도 하다. 수정 후 약 3주가 지나면 최초의 배아줄기세포가 이미 심장이 될 준비를 하고 있다. 그들은 심장의 다른 세포 유형이 점차 분화되는 세포 클러스터를 형성한다. 심실의 공동도 형성된다. 5주가 되면 배아의 심장이 뛰기 시작한다.

그러나 심장으로의 발달 경로를 시작하는 요인과 배아 줄기세포가 올바른 프로그램을 켜도록 보장하는 배아의 요인은 알려지지 않았다.

리보솜에 집중

쾰른 대학의 데니즈 바르취(Deniz Bartsch)와 그의 동료들은 이제 심장 발달을 위한 이 "스위치"를 발견했다. 그들은 배아 세포의 단백질 공장인 리보솜으로 가는 길을 추적했다. 그곳에서 리보솜에 부착된 단백질은 메신저 RNA에 암호화된 구성 지침을 우선적으로 읽고 단백질로 변환되는 데 영향을 준다. 결과적으로 이러한 리보솜 관련 단백질(RAP)은 세포 발달에 결정적인 영향을 미칠 수 있다.

연구원들은 배반포에서 추출한 인간 배아 줄기세포를 사용했다. 이 단계는 원형 세포 클러스터가 분화의 첫 징후를 보이는 배아 발달 단계다. 그들은 특히 이 세포 덩어리의 내부에서 줄기세포를 제거했으며, 이 줄기세포에서 나중에 심장 기관 시스템이 발달할 것이다. 특수 분석의 도움으로 Bartsch와 그의 동료들은 이 세포의 리보솜에 어떤 단백질이 있는지 조사했다.

스위치로서의 단백질

특정 RNA 결합 단백질이 심장 전구 줄기세포에서 불균형적으로 높은 빈도로 리보솜 막에 존재한다는 것이 밝혀졌다. 이로 인해 이러한 리보솜은 특정 단백질 생산에 집중하게 된다. "우리의 결과는 RBPMS가 번역, 즉 mRNA 판독과 단백질 또는 mRNA 생산을 선택적으로 프로그램한다는 것을 보여준다"고 Bartsch는 말했다. 이들은 다시 만능 줄기세포가 점차 분화되어 심장 전구 세포를 생성하도록 한다.

따라서 원칙적으로 RBPMS 단백질은 궁극적으로 세포의 운명을 결정하는 특별한 mRNA 번역 회로의 "열쇠" 역할을 한다. "우리의 작업은 배아 줄기세포가 심장 세포로의 후속 개발을 위해 이미 다능성 상태로 프로그래밍되어 있음을 보여준다"고 연구팀은 썼다. "이를 위한 회로는 RBPMS 단백질에 의해 제어된다."

RBPMS 없이는 작동하지 않는다.

RBPMS의 부족이 향후 개발에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 Bartsch와 그의 팀은 줄기세포에서 심장 오가노이드를 성장시켰다. "이러한 카디오이드는 발달하는 인간 심장의 세포 복잡성, 구조 및 층을 연구하기 어려웠던 것을 요약한다"고 그들은 설명했다. 이 오가노이드를 성장시키기 전에 연구원들은 일부 줄기 세포 배양에서 RBPMS 단백질의 생산을 차단했다.

▲ (J) 단백질 합성 결함, (K) RBPMS, SFRP1의 대표적인 3'UTR 표적의 번역 결함, 및 (L) 심장 분화 결함. 오른쪽의 현미경 이미지를 막대 그래프로 정량화 (관련논문 mRNA translational specialization by RBPMS presets the competence for cardiac commitment in hESCs / Science Advances)

결과:
"RBPMS가 없는 세포의 카디오이드는 지속적으로 더 작았고 공동(空洞)과 챔버가 부족했으며 종종 심장 전구체로 발달하기 전에 분해되었다"고 팀은 보고했다. 이것은 RBPMS 단백질과 그것이 유발하는 번역 회로가 실제로 인간의 심장 발달에 필수적이라는 것을 확인했다.

또한 기형

연구원들에 따르면, 이 발견은 인간의 심장이 어떻게 형성되고 그 과정에서 무엇이 잘못될 수 있는지에 대한 새로운 통찰력을 제공한다. 초기 배아의 약 1/3이 자궁에 착상되기 전에 세포 발달 오류로 인해 사망하기 때문에 다른 4분의 1은 기관 형성으로의 전환에 실패한다. 그 원인은 종종 심혈관 발달 경로의 장애라고 연구팀은 설명했다.

배아 줄기세포의 초기 "프로그래밍"에 대한 새로운 발견은 이제 그러한 바람직하지 않은 발달에 대한 더 나은 이해에 기여할 수 있다. 선천성 심장 결함도 이 초기 번역 회로와 관련이 있을 수 있다. 이것은 선천성 심장 질환에 대한 미래의 치료 개입을 위한 분자 표적을 식별하는 것을 가능하게 할 수 있다.
(Science Advances, 2023; doi: 10.1126/sciadv.ade1792)
출처: 쾰른 대학교

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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