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- 알츠하이머병은 노년층에서 가장 흔한 치매 유형. 수십 년간의 연구에도 완치법 없다.
- 세페로냐스타트: 타우 섬유는 감소시키지만 인지 기능 저하는 막지 못함
- 디라너센: 타우 단백질 억제를 위한 안티센스 뉴클레오티드
- 아밀로이드와 타우 단백질을 모두 표적으로 하는 복합 치료법만이 효과 나타날 듯

알츠하이머병: 타우 섬유를 표적으로 하는 약물 임상 시험 진행 중

희망의 신호일까, 아니면 좌절일까? 지금까지 알츠하이머병 치료제는 주로 환자의 뇌에 쌓인 아밀로이드 플라크를 표적으로 삼았지만, 그 효과는 제한적이었다. 이제 알츠하이머 치매의 두 번째 "원인"인 변형된 타우 단백질을 표적으로 하는 약물에 관한 초기 연구 결과가 나왔다. 두 가지 새로운 항타우 약물이 알츠하이머병 환자를 대상으로 처음으로 임상 시험되었지만, 결과는 엇갈리고 있다. 

▲ 알츠하이머병에서는 잘못 접힌 아밀로이드 단백질 덩어리가 먼저 뇌에 축적되고, 그 후 타우 단백질이 뇌세포 내에서 실처럼 얽힌 덩어리를 형성한다.

 

알츠하이머병은 노년층에서 가장 흔한 치매 유형이다. 수십 년간의 연구에도 불구하고 아직 완치법은 없다. 동물 실험에서 유망한 결과를 보인 약물도 인체 임상 시험에서는 실망스러운 결과를 반복해 왔다. 새로운 항체 기반 알츠하이머병 치료제조차도 치매 진행 속도를 늦추는 데는 미미한 효과만 있을 뿐 아니라 심각한 부작용이 있어 소수의 환자에게만 적용이 가능하다.

알츠하이머 치료가 어려운 이유

문제는 다음과 같다. 첫째, 알츠하이머 치매는 점진적으로 진행된다. 뇌의 초기 변화는 첫 증상이 나타나기 15~20년 전에 시작된다. 둘째, 알츠하이머의 신경생리학적 원인은 매우 복잡하고 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 하지만 두 가지 변형된 단백질이 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다. 이 과정은 뇌에 베타-아밀로이드 단백질로 구성된 플라크가 축적되는 것으로 시작된다. 이후 타우 섬유가 추가된다. 이러한 단백질 가닥들은 뇌세포 내부에서 엉킨 매듭을 형성하여 세포를 죽게 한다.

지금까지 대부분의 알츠하이머 치료법은 아밀로이드 플라크를 제거하거나 예방하는 데 초점을 맞추었으며, 항체 약물 또한 이러한 단백질 덩어리를 표적으로 한다. 그러나 이러한 접근 방식으로는 알츠하이머의 진행과 기억 상실을 막기에 충분하지 않은 것으로 보인다. "따라서 병리학적 타우 단백질을 표적으로 하는 치료법이 필요해 보인다"고 일라이 릴리의 아담 플라이셔와 그의 동료들은 설명했다. 따라서 병리학적 타우 단백질을 표적으로 하는 치료법이 필요해 보인다.

 

두 가지 새로운 약물, 타우 섬유를 표적으로

타우 단백질을 표적으로 하는 두 가지 새로운 알츠하이머병 치료제에 대한 임상 시험 초기 결과가 나왔다. 첫 번째 약물은 세페로그나스타트(ceperognastat)로, O-GlcNAcase(OGA) 효소를 억제한다. 이 효소는 불용성, 기형 타우 섬유 형성에 관여한다. "동물 모델에서 이 억제제는 정상적으로 형성된 타우의 생성을 촉진했다. 이는 타우 섬유 축적과 신경 세포 손실을 감소시켰다"고 플라이셔 연구팀은 보고했다.

연구진은 현재 2상 임상 시험을 통해 세페로그나스타트가 인체에서도 효과적인지를 시험하고 있다. 이 연구를 위해 경증 치매를 앓고 있는 알츠하이머병 환자 326명에게 약 3년 동안 매일 세페로냐스타트 0.75mg, 3mg, 또는 위약을 투여했다. 모든 참가자는 이미 뇌에 경증에서 중등도의 타우 섬유가 축적된 상태였다. 이 연구는 이중맹검 방식으로 진행되어 환자와 연구진 모두 누가 어떤 약물을 투여받았는지 알지 못했다.

세페로냐스타트: 타우 섬유는 감소시키지만 인지 기능 저하는 막지 못함

초기 연구 결과가 나왔는데, 실망스럽다. 세페로냐스타트는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 타우 섬유의 성장을 늦추는 효과가 있었고, 자기공명영상(MRI) 검사 결과 위약군보다 뇌 용적 감소가 약간 적었지만, 가장 중요한 기준인 치매 진행에는 아무런 효과가 없었다.

플라이셔 연구팀은 "100주 후, 위약과 비교했을 때 세페로그나스타트의 임상적으로 유의미한 이점을 발견할 수 없었다"고 밝혔다. 환자들의 인지 기능 검사 결과는 두 그룹 간에 큰 차이를 보이지 않았다. 저용량 투여군은 평균 8.39점, 위약 투여군은 평균 10.07점 감소했다. 놀랍게도 고용량 투여군은 오히려 인지 기능이 13.27점 악화되었는데, 이는 위약 투여군보다 더 큰 악화 폭이다.

연구진은 "종합적으로 볼 때, 이번 연구 결과는 세페로그나스타트를 이용한 OGA 효소 억제가 초기 증상성 알츠하이머 치매 환자에게 임상적으로 유의미한 이점을 제공하지 못한다는 것을 보여준다. 비록 일부 생체지표는 생화학적 표적에 대한 효과를 나타내지만 말이다"라고 결론지었다.

디라너센: 타우 단백질 억제를 위한 안티센스 뉴클레오티드

두 번째 약물인 디라너센의 임상 시험 결과 역시 다소 상반된 양상을 보였다. 미국 바이오젠의 멜라니 슐만 연구팀은 이 시험에서 타우 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)를 시험했다. 이 약물은 타우 단백질 합성에 필요한 정보를 담고 있는 메신저 RNA를 차단하여 타우 섬유 생성을 억제한다.

2상 임상 시험에서는 1만200명 이상의 알츠하이머병 환자들이 18개월 동안 6개월 간격으로 주사를 맞았다. 투여군은 위약, 디라너센 60mg 또는 115mg, 또는 디라너센 115mg을 3개월 간격으로 투여받았다. 주요 목표는 각 용량이 치매 진행에 미치는 영향을 평가하는 것이었다. 또한, 뇌 용적과 뇌 내 타우 섬유 관련 생체지표도 함께 조사했다. 

▲ 알츠하이머병에서 형성되는 타우 섬유는 신경 세포의 미세소관에 달라붙어 미세소관을 파괴합니다. 이는 결국 뇌세포의 죽음으로 이어집니다. © NIH/ National Institute on Aging

긍정적인 효과 – 하지만 최저 용량에서만

결과: 디라너센(diranersen)은 실제로 알츠하이머병 환자의 뇌에서 타우 섬유를 분해하는 것으로 나타났다. 뇌척수액 내 타우 단백질 농도는 기준치 대비 50~65% 감소했으며, 뇌 영상 검사에서도 병리학적 신경섬유의 감소가 확인되었다. 더욱 중요한 것은, 세페로냐스타트(ceperognastat)와는 달리 디라너센은 인지 기능 저하 속도를 26~42%까지 유의미하게 늦췄다는 점이다(슐만 연구팀 보고).

"이번 연구는 타우 섬유를 표적으로 삼는 것이 임상적으로 의미 있는 이점을 제공할 수 있다는 가장 명확한 증거 중 하나를 제시한다"고 유니버시티 칼리지 런던(UCL)의 캐스 머머리(Cath Mummery)는 말했다. 하지만 한 가지 의문점이 있다. 디라너센의 고용량은 저용량보다 치매 진행 속도를 더 늦춰야 하지만, 세페로냐스타트와 마찬가지로 정반대의 결과가 나타났습니다. 이는 작용 기전에 대한 의문을 제기한다.

투여 시기가 잘못된 것일까요?

그렇다면 이 모든 것이 알츠하이머 치료에 어떤 의미를 갖는 것일까? 이번 연구에 참여하지 않은 알츠하이머 전문가들에 따르면, 결과가 완전히 절망적인 것은 아니다. 두 약물 모두 알츠하이머 환자의 뇌에서 병리학적 타우 섬유의 확산을 늦출 수 있음을 보여주었다. 하지만 그렇다면 왜 치매 진행에는 효과가 미미한 것일까?

쾰른 대학 병원의 신경과 전문의 오즈귀르 오누르(Özgür Onur)박사는 시기가 중요할 수 있다고 말했다. "이번 연구는 알츠하이머병의 시간적 역동성을 더 잘 이해해야 한다는 것을 보여준다. 임상 증상이 이미 나타난 후에 타우 병리에만 영향을 미치는 것으로는 충분하지 않을 수 있다"고 그는 설명했다. 타우 섬유가 뇌에 존재할 때는 이미 뇌세포 파괴가 시작되었기 때문이다. 따라서 증상 발현 전에 이러한 약물을 사용하는 것이 더 효과적일 수 있다.

하지만 아밀로이드와 타우 단백질을 모두 표적으로 하는 복합 치료법만이 원하는 효과를 나타낼 가능성도 있다. "가능한 한 빨리 뇌에서 아밀로이드를 제거하는 것이 목표이지만, 이후 타우 단백질의 전파를 억제하면 신경퇴행을 더욱 늦출 수 있다"며, "앞으로의 과제는 적절한 치료 목표와 최적의 치료 시기를 결합하는 것이다."고 오누르는 말했다.

출처:
Adam Fleisher (Ely Lilly, Indianapolis) et al., JAMA, 2026; doi: 10.1001/jama.2026.12768; Biogen-Mitteilung zu Diranersen; Deutsche Gesellschaft für Neurologie

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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