3'50" 읽기
- 유방암 환자 30명의 혈액 샘플을 오전 10시와 다음 밤인 04시에 조사
- 암세포의 일일 리듬은 사람의 생체 시계 호르몬에 의해 조절돼
- 야간 휴식 시간에 채취한 혈액 샘플에서 순환하는 암세포의 대부분(78.3%)을 발견
- 쥐 실험, 쉬는 동안 그들의 종양 최대 88배 더 많은 단일 암세포와 최대 278배 더 많은 암세포 덩어리 흘려 보내

유방암: 밤에 종양이 퍼진다.
전이의 형성은 놀랍게도 일주기 리듬에 크게 의존

놀라운 발견: 유방암 종양은 우리가 잘 때 가장 활동적이다. 인간과 생쥐를 대상으로 한 연구에서 밤에 가장 많은 전이를 일으키고 암세포를 퍼뜨리는 것으로 나타났다. 밤에 정착하는 암세포도 더 활동적이고 더 빨리 전이를 형성한다. 연구원들이 "Nature"에 보고한 바와 같이, 암세포의 이 역전된 일일 리듬은 우리 내부 시계의 호르몬에 의해 조절된다. 연구원들은 이제 이것이 다른 유형의 암에도 적용되는지 알아보려고 한다. 

▲ 설명 3차원 이미지를 생성하는 주사 전자 현미경으로 촬영한 유방암 세포. 매우 높은 배율에서 세포 표면의 전체 모양. 암 세포는 내부 세부 사항으로 가장 잘 식별되지만 주사 전자 현미경을 사용한 연구는 세포가 변화하는 환경에서 어떻게 반응하는지 보여주고 호르몬 및 기타 생물학적 분자의 결합 부위의 매핑 분포를 보여줄 수 있다. 출처https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Breast_cancer_cell_(2).jpg

암의 가장 무서운 결과는 종종 제거하거나 치료하기 어려운 전이다. 이러한 전이는 암세포 또는 세포 덩어리가 원발성 종양에서 떨어져 나와 혈액과 함께 다른 조직 및 기관으로 이동할 때 형성된다. 암의 확산 여부와 정도는 유전적 특징뿐 아니라 환경적 요인에 따라 달라진다. 스트레스 호르몬, 대사 산물 및 기계적 손상이나 화학 요법으로 인한 종양 장애가 의심된다.

종양은 언제 가장 많이 퍼질까?

한 가지 질문은 지금까지 크게 주목받지 못했다. ETH Zurich의 조이 디아만토풀루(Zoi Diamantopoulou)와 그녀의 동료들은 "지금까지는 성장하는 종양이 지속적으로 퍼지고 있는 암세포를 방출한다고 대부분 가정했다"라고 설명했다. 반면에 연구팀은 암세포 배양이 낮과 밤의 시간에 따라 매우 다른 양의 유리세포(遊離細胞 free cell: 일정한 조직을 이루지 않고 개개의 세포가 독립적으로 행동하는 것) 를 포함할 수 있다는 것을 관찰했다.

이 흔적을 추적하려고 연구원들은 오전 10시에 채취한 다음 밤 오전 4시에 채취한 유방암 환자 30명의 혈액 샘플을 조사했다. 실제로 "우리는 야간 휴식 시간에 채취한 혈액 샘플에서 순환하는 암세포의 대부분(78.3%)을 발견했다"라고 팀이 보고했다. 이것은 유방암 종양이 낮보다 밤에 더 많이 퍼짐을 시사했다.

자는 동안 더 많은 암세포가 방출

이것이 일반적인 현상인지, 그리고 그 이면에 있을 수 있는 메커니즘을 확인하기 위해 Diamantopoulou와 그녀의 연구팀은 쥐의 유방암에 걸렸거나 인간 유방암 세포와 종양이 이식된 4가지 다른 그룹의 쥐를 대상으로 추가 테스트를 수행했다. 그들은 또한 하루 중 다른 시간에 동물에서 순환하는 암세포의 양을 모니터링했다. 생쥐는 야행성이므로 휴식 시간은 낮이다.

결과:
생쥐는 또한 시간과 암세포가 퍼진 수 사이에 명확한 연관성을 보여주었다. 동물들이 쉬고 있는 동안 그들의 종양은 최대 88배 더 많은 단일 암세포와 최대 278배 더 많은 암세포 덩어리를 흘려보냈다. 또한 흥미로운 점은 쥐를 인위적으로 시차로 몰아넣으면 유방암 종양에서 가장 큰 전이 시기도 바뀌었다는 것이다.

밤에 더 빠른 전이

연구원들에 따르면, 이것은 전이가 내부 시계 및 일일 리듬과 밀접하게 연관돼 있음을 보여준다. "종양은 영향을 받은 환자가 잠들 때 깨어난다"라고 ETH Zurich의 니콜라 아세토(Nicola Aceto)는 말했다. 이전에 가정한 것과 달리 종양은 항상 퍼지지 않고 주로 야행성 수면 기간 동안 퍼진다. 이는 원발성 종양(Primary Tumor)과 파종 암세포의 유전자 활성에도 반영됐다.

또한 실험에서는 밤에 순환하는 암세포가 낮에 방출되는 암세포보다 더 빨리 분열하는 것으로 나타났다. Diamantopoulou와 그녀의 동료들은 "휴식기에 순환하는 암세포는 전이를 형성하는 경향이 강한 반면 낮에 생성된 암세포는 전이 효과를 나타내지 않는다"고 보고했다. 이에 따르면 종양은 밤에 더 많이 퍼질 뿐만 아니라 퍼진 세포도 더 활성화되어 전이되기 쉽다.

호르몬은 종양에게 하루 중 활동시간을 알려준다.

종양은 밤이 언제인지 어떻게 알까? 이를 확인하기 위해 연구원들은 수면 호르몬 멜라토닌, 스테로이드 호르몬 덱사메타손, 테스토스테론 등 체내 시계와 일상 리듬에 영향을 미치는 것으로 알려진 다양한 메신저 물질을 쥐에게 투여했다. 연구팀은 정상 리듬과 반대 방향으로 생쥐에게 처음 두 개의 호르몬을 투여했고, 테스토스테론은 이식된 펠릿을 통해 느리지만 꾸준히 방출됐다.

멜라토닌과 덱사메타손 모두 원발성 종양에서 퍼진 암세포의 방출을 변화시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, 마우스가 휴식기 초기에 일정량의 코르티손을 받았다면, 이들의 종양은 정상보다 훨씬 적은 수의 암세포를 생성했다. 테스토스테론은 또한 순환하는 암세포의 수를 현저하고 지속적으로 감소시켰다고 Diamantopoulou와 그녀의 팀은 보고했다.
"이 결과를 종합하면 유방암 세포의 증식과 확산이 24시간 주기 리듬의 중요한 호르몬 변동에 달려 있음을 나타낸다"라고 연구진은 말했다.

치료와 진단에 대한 새로운 접근 방식

새로운 발견은 이제 전이 예방 및 암 치료에 대한 새로운 접근 방식을 찾는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 화학 요법은 시간에 따라 종양 및 전이에 다소 효과적일 수 있다. 암세포의 일일 리듬도 암 진단 및 모니터링에 중요할 수 있다. 생검이나 혈액 샘플은 시간에 따라 다른 결과를 낼 수 있기 때문이다.

지금까지 연구자들은 유방암 종양과 세포에서 야행성 활동만 감지했다. 다음으로, 그들은 이제 그러한 일일 리듬이 다른 유형의 암에도 존재하는지 확인할 계획이다.
(Nature, 2022; doi: 10.1038/s41586-022-04875-y)
출처: ETH 취리히

[더사이언스플러스=문광주 기자]

[저작권자ⓒ the SCIENCE plus. 무단전재-재배포 금지]