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- 항생제 내성의 급속한 확산으로 인해 오늘날 HIV와 말라리아를 합친 것보다 내성 박테리아로 인해 더 많은 사람들이 사망
- 새 항생제는 쥐 대상 테스트에서 치명적인 패혈증으로부터 쥐를 효과적으로 보호
- 다이노박틴은 외부에서 코르크처럼 BamA에 달라붙어 임무를 수행하는 것을 방해

내성균에 대한 새로운 항생제 발견
선충 공생체에서 분리된 펩타이드 약물은 그람 음성 박테리아를 사멸한다.

클렙시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas) 등에 대한 날카로운 무기:
연구원들이 이전에 특히 통제하기 어려웠던 병원체인 다중 내성 그람 음성 박테리아에도 효과적인 새로운 유형의 항생제를 발견했다. 선충의 공생 세균에서 분리된 활성 펩타이드 물질인 다이노박틴(dynobactin)은 이들 세균의 중요한 막 단백질을 차단한다. 쥐를 대상으로 한 테스트에서 치명적인 패혈증으로부터 쥐를 효과적으로 보호하고 잘 견디는 것으로 나타났다. 

▲ 새로 발견된 항생제인 다이노박틴(Dynobactin)은 다제내성균에도 효과가 있다. © Biozentrum Universität Basel

의학의 가장 중요한 무기인 항생제는 예리하지 못하다. 항생제 내성의 급속한 확산으로 인해 오늘날 HIV와 말라리아를 합친 것보다 내성 박테리아로 인해 더 많은 사람들이 사망하고 있다. 박테리아 병원체는 항생제와의 빈번한 접촉을 통해 적절한 방어 수단을 적응시키고 개발했다. 카르바페넴이나 콜리스틴과 같은 소위 예비 항생제조차도 더 이상 효과가 없는 경우가 많다.

이 의료 비상 사태는 새로운 종류의 활성 성분에 대한 검색이 오랫동안 방치되었다는 사실로 인해 악화된다. 따라서 다제내성 세균에 대한 새롭고 효과적인 대안이 필요하다. 이것은 특히 Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii 또는 Pseudomonas aeruginosa와 같은 그람 음성 병원체에 적용된다. “그들은 이중막으로 잘 보호되어 있어 공격을 위한 작은 영역만 제공한다. 그리고 수백만 년의 진화 과정에서 항생제를 무해하게 만드는 수많은 방법을 발견했다"고 공저자인 바젤 대학의 Sebastian Hiller가 설명했다.

공생 박테리아 검색

새로운 항생제를 찾는 과정에서 수석 저자인 보스턴 노스이스턴 대학의 라이언 밀러(Ryan Miller)와 동료들은 두 가지 접근 방식을 취했다. 그들은 먼저 다세포 동물에 자연적으로 서식하는 박테리아를 관찰했으며 박테리아 경쟁자로부터 스스로를 방어해야 했다. 예를 들어, 기생 회충은 종종 공생 박테리아를 가지고 있으며, 이 박테리아는 숙주인 곤충 유충에서 방출되며 대부분 그람 음성인 "집의 힘"에 대항하여 스스로를 주장해야 한다.

"이러한 공생체가 생산하는 항균제는 선충에 독성이 없어야 하지만 동시에 유충에 빠르게 퍼진다. 이는 본질적으로 우수한 약동학적 특성을 제공한다"고 팀은 설명했다. 2021년 초에 그들은 찾고 있던 것을 발견하고 새로운 펩타이드 항생제 Darobactin을 발견했다.

이를 기반으로 두 번째 단계가 이어졌다.
연구자들은 선충 박테리아가 이 활성 물질을 생성하는 유전자를 해독하고 이들 및 유사한 유전자 서열에 대한 박테리아 게놈 데이터베이스를 검색했다. 공동 저자인 Seyed Modaresi는 "이러한 펩타이드 항생제의 유전자에는 명확한 식별자가 있다. 컴퓨터는 이러한 특성을 기반으로 이러한 펩타이드를 생성하는 박테리아의 전체 게놈을 체계적으로 샅샅이 뒤졌다"고 설명했다.

▲ 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 같은 그람 음성 박테리아는 항생제에 내성이 있으면 치명적인 감염을 일으킬 수 있다. © Janice Haney Carr / CDC

활성 성분은 치명적인 패혈증으로부터 생쥐를 보호

실제로, 과학자들은 그들이 찾던 것을 발견했다. 그들은 이전에 알려지지 않은 펩티드 항생제의 또 다른 유형인 다이노박틴 A를 발견했다. 이것은 두 개의 고리로 표시된 아령 모양의 사슬을 형성하기 위해 함께 결합된 10개의 아미노산으로 구성되며 따라서 이전에 발견된 다로박틴과는 분명히 다르다. Miller와 그의 동료들은 "새로운 화합물인 dynobactin A는 이전에 알려지지 않은 구조의 최초의 천연 기반 항생제로서 이러한 접근 방식으로 새롭게 발견됐다"고 말했다.

훨씬 더 중요한 사실은 Dynobactin A가 세균 배양 및 생쥐를 대상으로 한 테스트에서 다중 내성 그람 음성 세균에 대해 매우 효과적인 것으로 입증되었다는 것이다. 이러한 병원체에 의해 패혈증이 유발된 대조군 마우스는 감염 24시간 후에 사멸했다. "다이노박틴 A를 투여받은 마우스는 완전히 보호되었으며 독성 징후를 보이지 않았다"고 팀이 보고했다.

세균막 단백질 차단

보다 상세한 분석은 다로박틴과 마찬가지로 다이노박틴 A가 세균막 단백질 BamA에 부착된다는 것을 보여주었다. 이 단백질은 모든 그람 음성 병원체에서 거의 동일한 형태로 발생하며 외부 박테리아 외피의 구성 및 재생에 중요한 역할을 한다. 이론적으로 이것은 항생제에 특히 적합한 출발점이 될 것이다. 그러나 이 막 단백질은 특수한 구조로 인해 이전에는 활성 물질로 공격하는 것이 거의 불가능하다고 연구원들이 설명했다.

그러나 지금까지 밝혀진 바와 같이 다이노박틴은 이 단백질에 정확하게 부착된다. "다이노박틴은 외부에서 코르크처럼 BamA에 달라붙어 임무를 수행하는 것을 방해한다"고 Modaresi는 설명했다. 결과적으로 박테리아가 죽는다.

또한 유익한 점은 이전에 발견된 다로박틴도 이 단백질에 부착되지만 이를 수행하기 위해 완전히 다른 메커니즘을 사용한다. 이제 두 가지 특성을 결합하면 이러한 물질의 항생제 효과가 더욱 향상될 수 있다.

연구팀은 유전자 기반 검색을 통해 앞으로 더 많은 새로운 항균제를 찾기를 희망한다. "컴퓨터 기반 스크리닝 방법은 긴급하게 필요한 항생제 검색에 새로운 활력을 불어넣을 것이다"며 "미래에 우리는 전체를 확장하고 더 많은 펩타이드의 적합성을 테스트하기를 원한다”고 힐러가 말했다.
(Nature Microbiology, 2022; doi: 10.1038/s41564-022-01227-4)
출처: 바젤 대학교

[더사이언스플러스]

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