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두 번째 X 염색체를 침묵시키는 단백질 복합체가 원인

왜 자가면역 질환이 여성에게 더 많을까
두 번째 X 염색체를 침묵시키는 단백질 복합체가 원인

우연이 아니다.
자가면역 질환을 앓고 있는 사람 5명 중 4명은 여성이다. 그 이유는 무엇일까? 최근 여성의 이중 X 염색체를 면밀히 살펴보면 그 이유가 밝혀졌다. 두 X 염색체가 모두 활성화되지 않도록 단백질 복합체를 사용하여 하나의 염색체가 약화시킨다. 이 Xist-복합체는 종종 면역 체계가 과잉 반응을 일으키는 원인이 된다고 연구자들이 "Cell"에서 보고했다. 

▲ 여성의 경우 두 개의 X 염색체 중 하나가 침묵한다. 연구자들이 발견한 바와 같이, 이를 담당하는 분자 복합체는 면역 체계를 오도한다다. 출처:관련논 Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity / Cell)

류머티즘, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 또는 복강병 등 자가면역 질환에서 면역체계는 자체 조직 및 세포와 싸운다. 잘못 유도된 항체와 방어 세포는 신체 자체의 구조를 이물질로 잘못 식별하여 공격한다. 그 결과 만성 염증이 발생하고 극단적인 경우 장기와 조직이 점진적으로 파괴된다.

차단된 X 염색체

이상한 점은 여성이 남성보다 자가면역 질환의 영향을 훨씬 더 많이 받는다는 것이다. 일부 질병의 경우 그 비율이 19:1까지 높다. 그 이유는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 이것이 바로 스탠포드 대학의 Diana Dou가 이끄는 팀이 구체적인 의혹을 조사한 이유다. 그들은 성염색체, 특히 중복된 X 염색체 중 하나가 여성에서 비활성화되는 메커니즘을 면밀히 조사했다.

과잉 X 염색체의 이러한 광범위한 침묵은 이 염색체에 암호화된 단백질이 과잉 생산되지 않도록 보장한다. 여성의 경우 이는 배아 발달 중에 발생한다. 이를 위한 핵심 "끄기 스위치"는 두 개의 X 염색체가 세포에 존재하자마자 X 염색체 자체에 의해 생성되는 긴 RNA 분자인 Xist이다. 그런 다음 Xist 분자는 수십 개의 단백질과 함께 두 개의 X 염색체 중 하나에 부착되어 유전자 판독을 차단한다.

"여성화된" 수컷 쥐를 대상으로 한 테스트

중요한 점은 "Xist에 연결된 여러 단백질이 이미 이전 연구에서 자가항원으로 밝혀졌다"고 Dou와 동료들이 보고했다. 그러나 두 번째 X 염색체에 있는 이 "침묵 스위치"가 실제로 자가면역 질환을 유발할 수 있는지는 불분명했다. 이를 명확히 하고 호르몬 및 기타 특히 여성 요인의 간섭을 배제하기 위해 연구자들은 언뜻 보기에는 이상해 보이는 접근법을 사용했다. 즉, 수컷 쥐를 실험 대상으로 선택했다.

그들은 두 번째 X 염색체가 없어도 활성화되는 Xist 유전자에 대한 구축 지침을 도입했다. 또한 수컷 쥐에게 필수적인 X 염색체의 유전자가 차단되지 않도록 변형되었다. 쥐의 자가면역 반응을 유발하기 위해 Dou와 그녀의 팀은 암컷 쥐에게 루푸스를 유발하는 것으로 알려진 물질을 주사했다. 그러나 정상적인 수컷 쥐에게는 거의 영향을 미치지 않았다. 조작된 수컷 쥐가 여전히 병에 걸릴까?

Xist 복합체가 자가면역 반응을 유발한다.

실험 결과, Xist 유전자가 조작된 수컷 쥐는 실제로 홍반성 루푸스가 발병했으며, 유전자 조작을 하지 않은 대조군 쥐에 비해 훨씬 더 심각한 증상과 장기 손상을 보인 것으로 나타났다. 그들의 질병 발생률은 일반적으로 여성에서 관찰되는 것과 일치했다고 Dou와 그녀의 팀 보고서는 말했다.

추가 분석에서는 또한 조작된 수컷 쥐가 Xist 복합체에 대한 자가항체와 특정 T 및 B 방어 세포를 생성한 것으로 나타났다. 이 방어 반응은 전신홍반루푸스가 있는 암컷 생쥐의 반응과 유사했다. "따라서 우리는 Xist 리보핵산-단백질 복합체의 발현이 자가면역 질환에 기여한다는 것을 보여주었다"고 Dou와 그녀의 팀은 보고했다.

인간에서도 비슷한 과정

인간의 경우 Xist 복합체는 매우 유사한 역할을 하는 것으로 보인다. 루푸스 환자에 대한 추가 연구에서 연구자들은 Xist 분자 복합체에 대한 자가항체와 방어 세포도 발견했다. 그러나 연구팀이 강조한 것처럼, 잘못된 방향의 면역 반응은 자가면역 질환에 대한 특정 유전적 소인이 발생할 때만 발생한다.

Dou와 그녀의 팀은 “여성 신체의 모든 세포에는 Xist가 있다”고 설명했다. 정상적인 상황에서 이는 면역 체계의 T 세포 변화를 유발하지만 공격적인 자가항체와 세포 파괴를 유발하기에는 충분하지 않았다. 그러나 유리한 유전적 배경이 있는 경우 Xist 분자 복합체의 존재는 여러 방어 세포를 활성화하고 본격적인 장기 손상을 일으킬 수 있다.

이 메커니즘에 반대하는 약물은 아직 없다. 새로운 발견은 Xist에 대해서만 작용하는 특정 항체나 B 방어 세포에 대한 활성 성분을 구체적으로 개발하는 데 도움이 될 수 있다고 연구진은 설명했다.
(Cell, 2024; doi: 10.1016/j.cell.2023.12.037)
출처: Stanford Medicine

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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