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- 대장균 변종은 장 점막 세포의 돌연변이를 촉진하는 DNA 손상 독소 방출
- 대장암은 전 세계적으로 세 번째로 흔한 암 유형, 환자의 약 절반에게 치명적
- 필수 박테리아 부착체의 결합을 차단하는 분자를 사용해 치료 접근법 테스트
- 박테리아 부착 메커니즘을 방해함으로써 전임상 모델에서 종양 발달이 크게 약화돼

장내 세균 대장균이 대장암을 촉진하는 방법
일부 장내 미생물의 DNA 손상 독은 점막에 국소적인 영향을 미친다.

밝혀진 메커니즘:
대장균 유형의 박테리아는 일반적으로 무해하지만 이러한 장내 세균의 일부 변종은 결장암을 촉진할 수 있다. 이제 연구자들이 그 이유를 알아냈다. 대장균 변종은 장 점막 세포의 돌연변이를 촉진하는 DNA 손상 독소를 방출한다. 하지만 이것은 세균이 장벽에 부착된 경우에만 가능하다. 이로 인해 암 위험을 줄이는 새로운 접근 방식이 탄생했다. 즉, 장내 박테리아 부착을 차단하는 활성 성분이다. 

▲ 일부 대장균 박테리아는 결장암을 촉진할 수 있다.

대장암은 전 세계적으로 세 번째로 흔한 암 유형이며, 영향을 받는 사람들의 약 절반에게 치명적이다. 특히 젊은이들 사이에서 점점 더 많은 사람이 이러한 유형의 종양에 영향을 받고 있으며 서구 국가에서는 사례 수가 증가하고 있다. 최근 연구에 따르면 장내 세균총의 특정 박테리아가 대장암 발병을 촉진할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나 그들이 이를 어떻게 수행하는지는 거의 알려지지 않았다.

일부 대장균 박테리아는 독을 생성한다.

암을 촉진하는 것으로 의심되는 장내 세균 중 일부는 pks+ E. coli 계통으로, 이는 결장암 환자에게 매우 흔하지만, 일부 건강한 사람에게도 발생한다. 이 박테리아는 인간 DNA에 결합하여 손상을 줄 수 있는 콜리박틴(Colibactin)이라는 독소를 생성하는 것으로 나타났다. 이는 암 위험을 증가시키는 돌연변이를 생성한다.

겐트에 있는 플랑드르 생명공학 연구소(VIB)의 Maude Jans가 이끄는 팀은 이제 pks+ 대장균 박테리아가 장벽을 공격하고 장 세포의 DNA에 작용할 수 있는 방식으로 독소를 투여하는 방법을 조사했다. 이를 위해 그들은 쥐의 장, 건강한 환자와 암 환자의 장 조직 샘플, 장내 오가노이드를 분석했다.

중요한 것은 유대감이다

실험 결과, 이 박테리아는 장 내에서 교대로 자유롭게 헤엄치며 장벽의 상피 세포에 부착되는 것으로 나타났다. 이 부착은 더 높은 종양 수, 크기 및 공격성과 관련이 있는 것으로 팀은 발견했다. 결장 벽과의 접촉은 필리(pili)라고 불리는 박테리아 표면의 긴 단백질 섬유의 도움으로 발생한다. 필리의 끝부분에는 특별히 소위 부착소(adhesin)가 제공되어 이를 통해 상피 세포의 수용체에 결합할 수 있으며, 이는 테스트에서 밝혀진 바와 같이 완벽한 부착을 가능하게 한다.

"우리는 결장 세포에 대한 결합을 중재하는 특정 박테리아 부착물인 FimH와 FmlH를 확인할 수 있었다"고 브뤼셀 자유 대학의 공동 저자인 Magdalena Kolata가 보고했다. "우리는 이러한 부착체에 의한 결합으로 박테리아가 상피 세포 근처에서 유전독소인 콜리박틴을 생성하여 DNA 손상과 암 발병을 초래할 수 있다는 가설을 세웠다."

암을 유발하는 박테리아에 대한 억제제

그들의 이론을 테스트하기 위해 연구진은 크론병 약물인 Sibofimloc을 사용해 이러한 박테리아 결합 부위를 억제했다. Jans는 “우리는 이러한 필수 박테리아 부착체의 결합을 차단하는 분자를 사용하여 박테리아 부착을 방지하는 치료 접근법을 테스트했다”고 설명했다. FimH와 FmlH가 없는 대장균 박테리아는 실제로 장 세포에 더 결합하지 않으며 이들 세포에서는 DNA 돌연변이가 거의 발생하지 않는 것으로 나타났다. 종양도 훨씬 덜 자주 발생했다.

“우리의 실험은 pks+ 대장균이 장 상피에 결합하는 것이 결장암 발병의 중요한 단계로 볼 수 있음을 보여준다. 우리는 이러한 박테리아 부착 메커니즘을 방해함으로써 전임상 모델에서 종양 발달이 크게 약화될 수 있다는 것을 발견했다”고 VIB의 수석 저자 Lars Vereecke는 말했다.

Jans와 그녀의 동료들은 박테리아 독이 바로 근처에서만 DNA 손상 효과를 나타낼 수 있으며 따라서 부착 억제제가 그러한 암을 유발하는 박테리아를 효과적으로 억제할 수 있다고 결론지었다. 이는 향후 대장암 발병 위험이 높은 사람들에게 도움이 될 수 있다.

“이 치료법은 항생제와 달리 유익한 장내 미생물에 영향을 주지 않고 유해한 대장균 종을 성공적으로 표적으로 삼기 때문에 매우 유망하다”고 Jans는 말했다. 이러한 잠재적인 항암제의 사용은 이제 후속 연구에서 더 자세히 조사될 것이다.

프로바이오틱스가 안전하지 않은 이유

이러한 발견은 또한 프로바이오틱스로 승인된 일부 pks+ 대장균 박테리아가 DNA 손상 물질인 콜리박틴을 생산하는 능력에도 불구하고 암 위험 증가와 관련이 없는 이유에 대한 겉보기에 모순되는 수수께끼를 설명한다. 이들 박테리아의 부착은 너무 약하다. "이러한 균주에는 잘 결합하지 않는 FimH 변이체가 포함되어 있어 콜리박틴 독소가 목표에 도달하지 못하는 것으로 나타났다"라고 VIB의 공동 저자인 Han Remaut는 말했다.

그러나 연구자들은 또한 이 FimH 변종이 단지 세 가지 돌연변이만으로 장 세포에 강한 부착을 달성할 수 있다는 것을 보여줄 수 있었는데, 이는 이 박테리아가 발암성이 될 수도 있음을 의미한다. 그러한 변화는 자연적으로 그리고 자발적으로 발생할 수 있기 때문에 Jans와 그녀의 동료들은 건강한 장에 유익하다고 추정되는 프로바이오틱스로서 "Nissle 1917" 계통과 같은 pks+ 대장균 박테리아를 사용하지 말라고 조언한다.
(nature, 2024; doi: 10.1038/s41586-024-08135-z)
출처: Vlaams Instituut voor Biotechnologie

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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