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- 전 세계적으로 약 2천만 명의 사람들이 정신분열증을 앓고 있다.
- 두 연구팀이 10개의 희귀 위험 유전자와 287개의 다른 유전자 변이를 확인
- 정신분열증 환자들에게서 자주 발생하는 약 120개의 유전자에서 287개의 변이체 확인
- 정신분열증의 생물학적 기초 자세히 해독, 질병에 대한 더 나은 치료법 찾는 데 출발점

조현병 위험 유전자 발견
유전자 변이는 정신 질환의 생물학적 원인에 대한 새로운 단서를 제공한다.

문제는 시냅스에 있다. 지금까지 정신분열증의 유전적 원인은 크게 알려지지 않았지만 이제 두 연구팀이 10개의 희귀 위험 유전자와 287개의 다른 유전자 변이를 확인했다. 과학자들이 "네이처"에 보고한 바와 같이, 이러한 발견은 정신분열증의 생물학적 메커니즘을 밝히고 이전에는 치료할 수 없었던 정신 질환에 대한 치료를 위한 새로운 출발점을 제공한다. 

▲ 조현병의 전형적인 환각에 대한 예술가의 스케치 Петар Аризанкоски / https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Halucinacii.jpg

전 세계적으로 약 2천만 명의 사람들이 정신분열증을 앓고 있다. 이 정신 질환의 전형은 환각, 편집증, 자기 인식 장애 및 자기 인식이다. 이러한 증상은 향정신성 약물로 완화될 수 있지만 정신분열증은 생물학적 원인이 불분명하기 때문에 치료할 수 없다. 60~80%가 유전되기 때문에 이 질병에 강력한 유전적 요소가 있다는 징후가 많이 있다. 지금까지 몇 가지 위험 유전자 변이체와 그 효과가 확인되었다.

MIT와 하버드의 Broad Institute의 Tarjinder Singh은 "정신 장애는 지금까지 블랙박스였다. 우리는 질병의 메커니즘에 대해 거의 알지 못한다"고 설명했다.

게놈에서 단서를 찾아라

두 개의 게놈 연구가 이제 중요한 통찰력을 제공하고 있다. 어떤 유전자 변이가 정신 분열증의 위험을 증가시키는지, 어떤 유전자가 있는지, 그 효과가 얼마나 강력한지를 보여주기 때문이다. 더 중요한 것은, 두 연구 모두 정신분열증에서 어떤 분자 메커니즘이 통제 불능 상태에 있는지 공통의 빛을 주었다는 것이다. 미국 국립정신건강연구소(NIMH) 소장인 조슈아 고든(Joshua Gordon)은 "글로벌 협력에서 얻은 결과는 정신분열증의 원인에 대한 이해에서 중요한 진전을 나타냈다"고 말했다.

이를 위해 Charité – Universitätsmedizin Berlin의 바슬리 트루베츠코브(Vassily Trubetskoy)가 이끄는 첫 번째 팀은 7만 6700명 이상의 정신분열병 환자와 324만 3600명의 대조군을 대상으로 게놈 전체 비교 연구를 수행했다. 연구자들은 개별적으로 변경된 DNA 염기 형태의 유전자 변이체를 찾았는데, 이는 아픈 피험자에게서 눈에 띄게 더 자주 발생해 정신분열증에 대한 가능한 위험 유전자를 나타낸다. 

▲ 첫 번째 팀은 7만 6700명 이상 정신분열병 환자와 324만 3600명의 대조군을 대상으로 게놈 전체 비교 연구를 수행했다.

120개 유전자의 287개 돌연변이

실제로, 연구자들은 그들이 찾고 있던 것을 발견했다.
그들은 정신분열병 환자들에게서 자주 발생하는 약 120개의 유전자에서 287개의 유전자 변이체를 확인했다. Trubetskoy와 그의 동료들은 "이것은 정신분열증과 관련된 유전자좌의 수가 상당히 증가했음을 나타낸다"고 말했다. 이러한 각각의 돌연변이는 질병의 위험을 단지 몇 퍼센트만 증가시키므로 최소화된다. 그러나 이러한 유전자 변이는 영향을 받는 사람들에게 매우 일반적이다.

더 자세한 분석에 따르면 돌연변이는 주로 신경계의 뉴런에서 활성화되고 시냅스를 포함한 기본적인 과정을 제어하는 ​​유전자에 집중되어 있는 것으로 나타났다. 동시에 이러한 유전자 변이체는 거의 전체 뇌에 분포한다. "이것은 정신분열증의 비정상적인 신경 기능이 소수의 뇌 구조에 국한되어 있음을 나타낸다"고 연구자들은 말했다.

매우 높은 위험을 가진 10개의 유전자

Singh와 그의 SCHEMA 협업의 두 번째 연구는 더 깊은 통찰력을 제공한다.
전체 게놈을 비교하는 대신, 정신분열증 환자 2만 4200명과 건강한 대조군 9만 7000명 이상의 단백질 코딩 유전자만 비교했다. 그들은 결함이 있거나 단축된 단백질을 생성하는 드물지만 매우 심각한 유전자 돌연변이를 특별히 검색했다. 결과적으로 이러한 단백질은 제한된 정도로만 기능을 수행하거나 전혀 수행할 수 없다.

결과: 연구팀은 정신분열병 환자의 질병 발병 위험을 크게 높이는 10가지 유전자의 변화를 확인했다. 공동 저자인 매사추세츠 종합 병원의 벤자민 닐레(Benjamin Neale)은 "일반적으로 사람이 일생에 정신분열증에 걸릴 확률은 1% 미만이다"며 "그러나 이러한 희귀 돌연변이 중 하나가 있으면 위험이 10, 20 또는 50%로 증가한다”고 말했다.

시냅스 오작동

10개의 새로운 위험 유전자는 어떤 오작동이 정신분열증을 유발하는지에 대한 추가 징후를 제공한다. 이들 중 2개의 유전자인 GRIN2A와 GRIA3은 시냅스의 구조 및 기능과 밀접하게 연결돼 있다. 두 유전자는 조현병 환자의 뇌의 과흥분성에 관여하는 것으로 오랫동안 의심되어 온 메신저 물질인 글루타메이트(Glutamate)의 도킹 포인트를 제어한다.

GRIN2A 유전자는 또한 젊은 성인의 뇌에서 가장 활동적이다.
이것은 정신 분열증이 일반적으로 이 나이에 나타나는 이유를 설명할 수 있다. 다른 유전자는 전사 조절에 영향을 미치거나 신경 세포에서 미사용 단백질을 재활용하는 역할을 한다. Neale은 "이 10개의 유전자를 식별하는 것은 각각의 유전자가 이제 생물학적 연구를 위한 견고한 출발점을 제공하기 때문에 정신분열증 연구의 주요 돌파구다"고 말했다.

▲ GRIN2A 유전자는 또한 젊은 성인의 뇌에서 가장 활동적이다. 이것은 정신 분열증이 일반적으로 이 나이에 나타나는 이유를 설명할 수 있다.

두 가지 접근 방식, 일치하는 유전자

또한 두 연구의 결과는 어느 정도 중복된다. Trubetskoy와 그의 팀이 발견한 유전자 변이 중 일부는 두 번째 연구 그룹에서 발견한 10가지 위험 유전자에도 포함된다. Neale은 "사실, 우리는 일반적인 위험 변종과 희귀 위험 변종 사이에 중복되는 부분을 찾기를 바랐다"고 말했다. "이제 우리가 이것을 발견했다는 사실은 정신분열증이 시냅스의 기능과 밀접하게 연결되어 있다는 가정을 강화한다.“

동시에 이러한 결과는 강력한 효과와 약한 효과를 가진 유전자 변이가 동일한 유전자와 생물학적 메커니즘에서 시작될 수 있다는 의심을 확인시켜준다. 극단적인 경우에는 합산된다.
더 나은 치료법에 대한 희망

모든 위험 유전자와 유전자 변이가 뇌에서 정확히 무엇을 하는지, 그리고 어떻게 정신분열증 발병을 촉진하는지에 대해서는 아직 명확하지 않다. 그러나 과학자들에 따르면, 새로운 발견은 정신분열증의 생물학적 기초를 더 자세히 해독하고 따라서 질병에 대한 더 나은 치료법을 찾는 데 귀중한 출발점을 열어준다.

Broad Institute의 Steven Hyman은 "현실적으로는 이러한 결과를 구체적인 바이오 마커와 치료법으로 변환해 영향을 받은 사람들의 삶을 개선하는 데 몇 년이 걸릴 것"이라며 "이제 거기에 도달할 수 있는 더 명확한 경로를 볼 수 있어 매우 동기 부여가 된다"고 덧붙였다. (Nature, 2022; doi: 10.1038/s41586-022-04434-5; doi: 10.1038/s41586-022-04556-w)
출처: Broad Institute of MIT and Harvard, Cardiff University

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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