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- 1990년대에 미국과 일본의 두 독립적인 연구팀은 두 개의 관문 CTLA-4와 PD-1이 항체로 차단될 수 있음을 발견
- 체크포인트 억제제는 현재 동물 실험 및 임상 연구에서 다른 유형의 암에 대해 테스트 중
- Allison과 Honjo는 이러한 형태의 면역 요법에 대한 연구로 2018년 노벨 의학상 수상
- 지금까지 개발된 관문 억제제가 모든 환자에게 효과가 있는 것은 아니다.

총구에 대하여
체크포인트 억제제가 T 세포를 동원하는 방법

T 세포는 암에 대항하는 것을 포함해 세포 면역 체계에서 중요한 역할을 한다. 항체처럼 그들은 병에 걸린 세포를 인식하고 특별히 공격하는 능력을 지니고 있다. 그들은 항원 제시 세포가 "적대적인" 인식 기능을 보여 T 세포 수용체를 활성화할 때 동원된다. 이것은 T 세포에서 반응 캐스케이드를 시작하여 암세포를 인식하고 세포독성 메신저 물질의 도움으로 암세포를 죽일 수 있다. 

▲ T 세포의 PD-1 수용체는 브레이크 역할을 하여 활성화를 억제한다. 암세포는 이것을 이용한다. © National Cancer Institute

체크포인트: 과도한 T 세포 활동에 대한 조절자

T 세포가 과활성화되어 과도한 면역 반응과 자가 면역 반응을 일으키는 것을 방지하기 위해 T 세포는 또한 표면에 억제 수용체를 가지고 있다. CTLA4 및 PD1을 포함한 이러한 "체크포인트 분자"는 T 세포 면역 반응의 보완적 조절자 역할을 한다. "CTLA4는 주로 림프계의 기관에서 조절 효과를 발휘하는 반면 PD1은 말초 조직에서 국소적으로 T 세포 활동을 억제한다"고 미국 국립 보건원(NIH)의 Alex Waldmann은 설명한다.

그러나 문제는 암세포가 이러한 면역 체크포인트의 존재를 악용한다는 것이다. 이들 중 다수는 이러한 억제 수용체에 부착되어 T 세포를 비활성화하는 메신저 물질과 표면 단백질을 생성한다. 그들은 면역 세포에 재갈을 물린다.

T 세포 차단에 대한 항체

이것은 관문 억제제를 사용하는 면역 요법이 필요한 곳이다. 1990년대에 미국과 일본의 두 독립적인 연구팀은 두 개의 관문 CTLA-4와 PD-1이 항체로 차단될 수 있음을 발견했다. 제임스 앨리슨(James Allison)은 항 CTLA-4 항체 이필리무맙(ipilimumab)을 개발했고 쥐와 진행성 흑색종 환자를 대상으로 그 효과를 테스트했다. Ipilimumab은 2011년에 미국에서 승인되었으며 이후 유럽에서도 전이성 흑색종 치료용으로 승인됐다.

일본에서 Tasuku Honjo의 연구는 PD-1 체크포인트 수용체에 대한 항체의 기초를 마련했다. 2014년 항 PD-1 항체인 pembrolizumab과 nivolumab은 진행성 흑색종과 소세포 폐암에 사용하도록 승인되었다. 이들 및 기타 체크포인트 억제제는 현재 동물 실험 및 임상 연구에서 다른 유형의 암에 대해 테스트되고 있다. Allison과 Honjo는 이러한 형태의 면역 요법에 대한 연구로 2018년 노벨 의학상을 받았다. "면역 체크포인트 요법은 혁명을 일으켰고 암 치료를 근본적으로 변화시켰다"고 찬사를 받았다.

부작용이 없는 것은 아니다.

그러나 체크포인트 억제제를 사용한 면역요법도 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. T 세포는 이러한 요법에 의해 어느 정도 억제되지 않기 때문에 종종 신체의 건강한 세포와 ​​조직을 공격하여 전 염증 및 세포 독성 메신저 물질을 방출한다. 그 결과 환자의 최대 90%가 탈진, 설사, 점막 손상, 장기 염증에서 심각한 자가면역 반응에 이르기까지 다양한 형태의 면역 반응을 겪고 있다. 그러나 대부분의 경우 이러한 부작용은 글루코코르티코이드Glucocorticoiden 및 기타 면역억제제로 완화될 수 있다.

부작용을 줄이기 위해 PD-1 체크포인트의 특정 변종만 차단하는 새로운 항체가 최근 몇 년 동안 개발 및 테스트되었다. avelumab 및 durvalumab을 포함한 이러한 PDL1 억제제 중 일부는 치료가 어려운 특정 암에 대해 이미 승인됐다. 동시에 연구자들은 예를 들어 흑색종에 직접 적용되는 젤이나 패치를 통해 체크포인트 억제제를 작용 부위에 보다 구체적으로 전달하는 방법을 연구하고 있다.

▲ PD-1 수용체가 항체에 의해 차단되면 T 세포의 활성화가 증가한다. © National Cancer Institute

효과는 여전히 매우 제한적

또 다른 결점은 지금까지 개발된 관문 억제제가 모든 환자에게 효과가 있는 것은 아니며 지금까지는 몇 가지 유형의 암에만 효과가 있다는 것이다. 의사들은 이러한 억제제를 고전적인 화학 요법 및 단클론 항체와 결합하여 이를 피하려고 한다. 2020년 전이성 자궁경부암 환자에 대한 연구에서 예를 들어 오하이오 주립 대학의 David O'Malley가 이끄는 팀은 PD-1 체크포인트 억제제와 발스틸리맙과 단클론항체 잘로렐리맙의 조합을 사용하여 성공률을 19에서 27% 로 높이는 데 성공했다.

그러나 이러한 면역 요법에 반응하지 않는 많은 유형의 암이 남아 있다. 그 이유 중 하나는 CTLA-4 및 PD-1 외에도 T 세포 표면에 다른 면역 체크포인트가 있다는 것이다. 따라서 암세포는 이러한 메커니즘을 사용하여 T 세포를 끌 수도 있다. "따라서 추가 면역 체크포인트를 확인하고 이러한 분자에 대한 새로운 치료 전략을 개발하기 위해서는 일부 연구가 여전히 필요하다”고 중국 과학 아카데미의 Yun Wang과 그의 동료들은 최근 면역 요법에 대한 리뷰에서 말했다. (계속)

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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