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여성의 두번째 X염색체가 보호 효과 정신퇴행을 늦춘다.
남성은 여성보다 알츠하이머로 사망할 위험이 62% 더 높다.

알츠하이머 : 왜 남성이 더 심한 타격을 받는가
하나 더 있는 X 염색체는 여성의 뇌 파괴를 늦출 수 있다.

유전적 단점 :
남성의 경우 알츠하이머병이 일반적으로 더 빨리 진행되며 그로 인해 더 자주 사망한다.
이에 대한 한 가지 가능한 설명은 여성의 두 번째 X 염색체다. 연구자들이 발견했듯이 이것은 정신 저하를 늦출 수 있는 유전자이기 때문이다. 여성의 경우 남성보다 두 배나 많기 때문에 뇌가 더 잘 보호된다. 반면 남성은 X 염색체가 하나뿐이다. 이 단백질을 적게 생성한다. 

▲ 남성의 경우 알츠하이머병이 일반적으로 더 빨리 진행되며 그로 인해 더 자주 사망한다.

알츠하이머 치매는 노년기에 가장 흔한 신경 퇴행성 질환이다.
그 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 치료법도 없다. 그러나 성별에 따른 차이가 있는 것으로 알려져 있다. 여성은 기대 수명이 길기 때문에 알츠하이머병에 걸릴 확률이 더 높지만 정신적 쇠퇴는 남성보다 느리고 덜 공격적이다.

“우리의 메타 분석에 따르면 남성은 여성보다 알츠하이머로 사망할 위험이 62% 더 높다”고 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 에밀리 데이비스(Emily Davis)와 동료들은 보고했다.
왜 그럴까?

▲ 건강한 뇌와 심한 알츠하이머환자 뇌비교https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/magazine/issues/fall10/articles/fall10pg20-21.html

성염색체 때문인가?

원인을 찾기 위해 Davis와 팀은 남녀 간의 가장 두드러진 유전적 차이인 성염색체를 조사했다. 여성은 두 개의 X 염색체를 가지고 있지만 남성은 두 번째 X 대신 크게 감소된 Y 염색체를 하나만 가지고 있다. 암컷 세포에 있는 두 개의 X 염색체 중 하나가 대부분 비활성화되어 있지만 일부 단백질 코드는 여전히 판독되는 것으로 알려져 있다.

이것이 알츠하이머에 대한 성별의 감수성의 차이를 설명 할 수 있을까?
이를 알아내기 위해 과학자들은 성별 할당이 유전적으로 조작된 알츠하이머병 쥐의 변종을 대상으로 실험을 수행했다. "이로 인해 유전적 구성에 관계없이 여성 또는 남성의 성적 특징을 가진 XX 및 XY 마우스를 만들 수 있었다.”

알츠하이머 치매 환자와 마찬가지로, 이 마우스는 뇌의 분해 과정과 세포 손상 아밀로이드 및 타우 단백질의 침착에 의해 유발되는 나이가 들면서 진행성 치매가 발생한다.

▲ 인간의 염색체 위치

두 번째 X가 보호 효과

연구자들이 이 쥐들에게 기억력 테스트를 실시했을 때, 그들의 신체적 성별에 관계없이 XY 유전자 유형을 가진 쥐들이 두 개의 X 염색체를 가진 그들의 공통점들보다 훨씬 더 심각한 정신적 결함을 겪는다는 것이 분명해졌다. 그들은 물속에 숨겨진 플랫폼의 위치를 ​​기억하는 것이 어려웠고, 시험실의 제지 제로 감전조차 기억하지 못했다. X 염색체가 하나 뿐인 생쥐도 치매로 일찍 사망했다.

또한 흥미로운 것은 XX 마우스들이 단지 하나의 X 염색체를 가진 동종과 마찬가지로 뇌에서 아밀로이드 단백질을 많이 형성했지만 정신 저하가 더 천천히 진행됐다.
연구진이 XY 마우스에게 추가적인 X 염색체를 추가 한 경우도 마찬가지였다.
두 번째 X 염색체의 존재는 알츠하이머병의 부정적인 결과로부터 그들을 보호했다.
반대로 X 염색체를 빼앗긴 XX 마우스에서는 상태가 악화되었다.

▲ 성염색체가 알츠하이머 발병에 중요한 역할을 한다.

데이비스와 그녀의 팀은 "이 결과는 성염색체가 알츠하이머 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다"고 말했다.

더 많은 KDM6A-단백질로 인해 더 탄력적임

하지만 어떻게? 이를 알아내기 위해 연구진은 X 염색체에 있는 유전자를 면밀히 조사했다.
이런 유전자는 이미 뇌의 유연성과 학습에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
결함이 있는 경우 인간과 생쥐는 학습 장애와 정신적 결함이 발생한다.
그러나 이 유전자는 동시에 여성의 두 번째 X 염색체에서 완전히 비활성화되지 않은 유전 물질에 속한다.

과학자들은 여성이 뇌세포에서 더 많은 양의 KDM6A-단백질을 생성할 수 있으므로 알츠하이머병에 더 저항력이 있다고 생각한다. 건강한 환자와 치매 환자의 유전자 활동을 비교한 결과 여성이 남성보다 뇌에 이 단백질 함량이 더 높다는 사실이 확인되었다.
XX 마우스도 마찬가지였다.

강력한 유전자 변형은 치매를 늦춘다.

비교 결과 또 다른 사실이 밝혀졌다.
KDM6A 유전자를 두 배로 제공하는 것 외에도 여성은 특히 활성 변형이 더 자주 발생한다. Davis와 그녀의 팀이 보고한 바와 같이 전 세계적으로 약 13%의 여성과 7%의 남성에서 발생한다. 그리고 이 유전자 변이의 보균자들은 또한 알츠하이머 치매로 인한 정신 저하를 더 오래 견딜 수 있는 것으로 보인다.

생쥐 실험에서 과학자들은 XX 생쥐에서 특별히 이 유전자를 꺼서 이 유전자의 보호 효과를 테스트했다. 그 결과 비활성화된 KDM6A 유전자를 가진 동물은 XY 대응 동물과 비슷하게 빠른 정신 저하를 보였다. 반대로, XY 마우스에서 이 유전자의 과잉 활성화는 치매 증상을 완화 시켰고 심지어 정신적 결함의 일부를 역전 시켰다. 

▲  인구 백만명 당 알츠하이머와 퇴행성 신경질환으로 사망하는 숫자. 2012년 WHO자료

새로운 치료 접근법을 위한 기회

“우리의 연구는 알츠하이머병에서 성염색체의 새로운 역할을 보여준다”고 연구원들은 주장했다.
이에 따르면 이중 X 염색체는 알츠하이머 치매가 남성보다 여성에서 더 느리게 진행되는 이유를 설명 할 수 있다. X 염색체는 더 많은 보호 KDM6A를 생성한다.

"X 염색체와 KDM6A의 이러한 보호 효과는 이제 알츠하이머 및 기타 신경 퇴행성 질환에 대한 내성을 증가시킬 수 있는 기회를 열어준다. 예를 들어 남성과 여성의 KDM6A 단백질 생산을 구체적으로 증가시킴으로써"라고 Davis와 동료들이 말했다.
그러나 여전히 많은 추가 질문들이 사전에 명확히 설명돼야 한다.
(Science Translational Medicine, 2020; doi: 10.1126/scitranslmed.aaz5677)
출처: University of California – San Francisco

[더사이언스플러스] "Green Soul, Beautiful Science" 

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