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- 전 세계 인구의 거의 2/3가 입술 헤르페스를 유발하는 단순 헤르페스 1형(HSV-1)을 보유
- 20%는 생식기 헤르페스를 유발하는 이 바이러스의 두 번째 변이인 HSV-2에도 감염
- 현재까지 잠복 헤르페스 감염에 대한 효과적인 치료법은 없다
- 저온 전자 현미경을 사용하여 숨겨진 부착 지점의 정확한 구조를 최초로 해독하는 데 성공
- 임산부를 이 항체로 치료하여 신생아의 감염을 예방하는 것도 가능

헤르페스에 대한 "나노바디(Nanobodies)"
새롭게 개발된 미니 항체, 헤르페스바이러스의 세포 침투 차단

입술 헤르페스와 생식기 헤르페스의 종말? 새롭게 개발된 미니 항체는 감염이 발생하기도 전에 헤르페스바이러스를 중화시킬 수 있다. 나노바디는 세포 침투에 필수적인 바이러스 외피 영역을 차단한다. 세포 실험에서 밝혀진 바와 같이, 이는 헤르페스바이러스가 세포를 감염시키는 것을 막는다. 만약 이러한 효과가 동물 실험에서도 확인된다면, 이는 단순 헤르페스에 대한 새롭고 광범위한 효과를 가진 치료법이 될 것이다. 

▲ 단순포진 바이러스는 평생 체내에 남아 있기 때문에 지금까지 이 잠복 감염에 대한 백신이나 효과적인 치료법은 없었다. 이제 이러한 상황은 바뀔 수 있다. © 미국 국립 알레르기·감염병 연구소(NIAID) / CC-by 2.0

작열감, 물집, 통증:
전 세계 인구의 거의 3분의 2가 입술 헤르페스를 유발하는 병원균인 단순 헤르페스 1형(HSV-1)을 보유하고 있다. 20%는 생식기 헤르페스를 유발하는 이 바이러스의 두 번째 변이인 HSV-2에도 감염되어 있다. 문제는 헤르페스바이러스에 한 번 감염되면 절대 제거할 수 없다는 것이다. 바이러스는 우리 신경 세포에 잠복해 있다가 스트레스나 질병으로 면역 체계가 약화될 때처럼 유리한 조건에서만 다시 활성화된다.

▲ 입술 헤르페스는 1형 단순포진(HSV-1)으로 인해 발생한다. © Metju12/공개 도메인

하지만 현재까지 잠복 헤르페스 감염에 대한 효과적인 치료법은 없다. 일반적인 항바이러스 헤르페스 약물은 급성 발병에만 효과가 있어, 예를 들어 입술 헤르페스를 사라지게 할 뿐이다. 수십 년간의 연구에도 불구하고 백신이나 예방제는 없다.

세포 진입을 위한 핵심 단백질, 표적

이제 새로운 희망이 생겼다. 미니 항체가 헤르페스 단순포진 바이러스가 활성화되어 우리 세포를 감염시키기 전에 바이러스를 중화시킬 수 있다는 것이다. 함부르크 대학교의 벤야민 볼머와 그의 동료들은 헤르페스바이러스의 핵심 성분 구조를 면밀히 조사하는 과정에서 이 사실을 발견했다. 이 당단백질 B(gB)는 헤르페스바이러스의 외피에 위치하여 바이러스가 숙주 세포로 침투할 수 있도록 한다.

▲ 변형된 헤르페스 당단백질을 합성 소포에 적용하여 알파카에 주입했다. 그 후 알파카는 미니항체를 생성했고, 이 항체가 단순 헤르페스 바이러스(HSV)에 중화 효과를 나타내는지 세포 실험을 통해 검증했다. © Vollmer et al./ Nature, /CC-by 4.0

세포와 결합하는 동안 당단백질 B는 펼쳐지면서 세포막을 관통하는 확장선을 형성한다. 이로 인해 바이러스 외피와 세포막의 융합이 시작되어 바이러스가 세포 내로 침투할 수 있는 길이 열린다. 이 당단백질을 차단할 수 있다면 세포 감염을 예방할 수 있을 것이다. 단순 포진 바이러스뿐만 아니라 다른 헤르페스바이러스에서도 마찬가지다. 그러나 볼머와 그의 동료들이 보고한 바와 같이 이러한 항체를 개발하려는 모든 시도는 지금까지 실패했다.

문제:
당단백질 B의 주요 부착 지점은 감염 전에 깊은 주름에 숨겨져 있어 사실상 접근이 불가능하다. 이로 인해 면역 체계가 이 바이러스 단백질에 대한 적절한 항체를 생성할 가능성이 없다. 또한 이러한 항체는 너무 커서 주름에 들어가지 않는다. 또한, 헤르페스바이러스는 정교한 우회 전략을 사용한다. 즉, 면역 체계에 더 많이 노출된 다른 당단백질을 인식 특징 및 공격 표적으로 제시한다. 항체가 이러한 당단백질에 부착하더라도 바이러스에 해를 끼치지 않는다.

▲ 도킹된 나노바디를 가진 헤르페스바이러스의 당단백질 B 구조. © Vollmer et al./ Nature, /CC-by 4.0

알파카(Alpaka)의 미니 항체

볼머와 그의 연구팀은 저온 전자 현미경을 사용하여 숨겨진 부착 지점의 정확한 구조를 최초로 해독하는 데 성공했다. 이를 통해 연구진은 돌연변이를 도입해 이 바이러스 당단백질의 접히지 않은 버전을 만들어낼 수 있었다. 이렇게 하여 중요한 부착 부위가 노출되었다. 연구진은 이 변형된 바이러스 단백질을 알파카에 주입했다. 이 낙타 친척들은 특히 작고 단순한 항체를 생성하는 것으로 알려져 있다.

변형된 헤르페스바이러스 단백질로 "백신 접종"된 알파카는 당단백질 B에 대한 여러 가지 항체를 생성했다. 다음 단계에서 볼머와 그의 연구팀은 이 미니 항체들을 바이러스 당단백질의 "자물쇠"를 여는 열쇠인 중요한 도킹 부위로 환원시켰다. 이를 통해 효모 세포에서 배양하고 복제할 수 있는 작은 나노바디가 생성되었다. 연구진은 이 나노바디의 세포 배양을 통해 단순 헤르페스 1형과 2형에 대한 효과를 시험했다.

나노바디, 단순 헤르페스 2형 모두 중화

결과:
"강력한 중화 효과를 가진 나노바디를 정확히 하나만 찾아낼 수 있었다"고 괴팅겐 막스 플랑크 다학제 과학 연구소의 선임 저자 디르크 괴를리히는 보고했다. 미니 항체 Nb1_gbHSV는 단 1.2nmol(나노몰)의 농도에서 모든 바이러스의 절반을 중화시켰다. 괴를리히는 "흥미로운 점은 HSV-1과 HSV-2 모두에 효과적이라는 것이다"고 말했다.

추가 분석 결과, 나노바디가 당단백질의 부착 부위에 결합하여 더 펼쳐지지 않는 것으로 나타났다. 함부르크 대학교의 공동 선임 저자인 카이 그뤼네발트는 "이번 연구 결과는 나노바디의 결합이 단백질의 형태 변화를 막아 세포막을 융합할 수 없게 한다는 것을 시사한다"고 설명했다. "이는 감염을 예방한다.”

▲ a, 항-gB 나노바디 생성 및 검사의 그래픽 그림. 알파카는 gB 소포를 사용하여 면역화되었고, 선택된 나노바디는 발현되어 HSV-1 중화에 대해 검사되었다. 낙타과 중쇄 항체 그림은 VHH 영역에 대해 단백질 데이터 뱅크(PDB) 9Q9N 사슬 d를 사용하여 생성되었으며, 이는 PDB 1IGT(참고 문헌 46)의 면역글로불린-γ 프레임워크에 이식되었다. 바이러스 그림에서는 PDB 6CGR을 캡시드47로 사용했다. b, 10 pM~10 µM 농도 범위를 사용한 플라크 감소 분석에서 IC50 측정. 각 파란색 점은 n=3의 기술 반복 실험을 수행한 n=3의 독립 실험의 평균을 나타낸다. 개별 데이터 포인트는 회색 점으로 표시되었다. 오차 막대는 표준 오차(s.e.m.)다. c, 한 프로토머에서 표시된 도메인을 색칠하여 돌연변이를 설계하는 데 사용된 HSV-1 gB 유사원자 모델(PDB 6Z9M)16의 측면도. 개별 돌연변이는 막대 형태로 잔류물을 나타낸 삽입 그림에 표시되어 있으며, 원자는 질소(파란색), 황(노란색), 산소(빨간색)를 나타낸다. d, 설명된 돌연변이를 가진 gB 소포의 최소 n=2개 독립적이고 성공적인 생산 및 정제 중 하나의 극저온-전이(cryo-ET) 슬라이스에서 얻은 대표적인 소포. 막 영역(선)과 최대 단백질 연장(점선)은 형태에 따라 색칠되어 있다. 두 형태(주황색: 융합 전 gB, 파란색: 융합 후 gB)에 대한 예시적인 밀도는 왼쪽에 표시되어 있다. 스케일 바, 25nm. (출처:Published: 03 September 2025 / A nanobody specific to prefusion glycoprotein B neutralizes HSV-1 and HSV-2 / nature)

잠복 헤르페스 감염에 대한 새로운 기회

이러한 새로운 미니 항체는 헤르페스 감염을 치료하고 예방할 수 있는 새로운 기회를 열어준다. 나노바디는 바이러스가 세포를 감염시켜 새로운 헤르페스 발병을 유발하기 전에도 작용한다. 볼머 박사는 "미래에는 이 항체가 특히 취약한 사람들을 헤르페스 감염이나 잠복 감염의 재발로부터 보호할 수 있을 것"이라고 말했다. 예를 들어, 임산부를 이 항체로 치료하여 신생아의 감염을 예방하는 것도 가능할 것이다.

그러나 이러한 목표를 달성하기 위해서는 추가 시험이 필요하다. 이 시험에서는 미니 항체가 살아있는 유기체의 헤르페스바이러스에도 효과적인지, 그리고 사용이 안전한지 등을 검토할 것이다. 볼머 박사는 "아직 갈 길이 멀지만, 면역 체계가 특히 약한 사람들은 이 혁신적인 항체로부터 더 많은 이점을 얻을 수 있을 것"이라고 말했다. 그와 그의 연구팀은 이미 나노바디에 대한 특허를 출원했다.

참고: Nature, 2025; doi: 10.1038/s41586-025-09438-5)
출처: Nature, Universität Hamburg

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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