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흡입 가능한 억제제 SARS-CoV-2의 새로 해독된 주요 프로테아제에 효과.
알파-케토아미드-억제제를 마우스에 투여, COVID-19에 의해 가장 영향을 받는 폐 및 신장기관에 주로 축적되었다. 바이러스 증식을 차단하여 감염이 진행되는 것을 막았다.
현재 유행성 질병에는 늦었지만 반복될 경우 새로운 처방제로 주목.

코로나바이러스 : 핵심 효소 구조 해독
흡입 가능한 억제제는 SARS-CoV-2의 새로 해독된 주요 프로테아제에 효과

증식 차단 효과;
독일 연구원들이 코로나바이러스의 증식에 결정적인 효소와 해독제를 찾는 데 성공했다.
바이러스성 주 프로테아제 Mpro가 없이, SARS-CoV-2는 숙주 세포로부터 그의 유전 물질을 복제할 수 없다. 따라서 이 효소 구조를 알면 바이러스와 싸울 수 있는 새로운 가능성이 열린다. 관련 코로나바이러스에 대해 개발된 흡입 가능한 억제제는 이미 마우스와 세포 배양에서 효과적인 것으로 입증됐다.

▲ 연구원들이 SARS-CoV-2 코로나 바이러스의 주요 프로테아제 (오른쪽)를 해독했다. © Helmholtz-Zentrum Berlin

COVID-19 사례가 증가하고 있다는 점에서 전 세계의 연구자들은 SARS-CoV-2에 대한 백신뿐만 아니라 체내 병원체의 증식을 억제하여 질병을 막을 수 있는 항바이러스제를 집중적으로 찾고 있다. 에볼라에 대항하여 개발된 활성성분 렘데시비르와 파비피라비르(favipiravir)에 대한 최초의 임상 시험이 중국, 미국 및 독일에서 진행되고 있으며 밀접하게 관련된 바이러스 SARS 및 MERS-CoV에 대한 물질도 테스트되고 있다.

주요 프로테아제가 없으면 코로나바이러스는 증식할 수 없다.

뤼벡(Lübeck) 대학의 린린 장(Linlin Zhang)과 롤프 힐겐펠트(Rolf Hilgenfeld)가 이끄는 연구원들에 의해 획기적인 발전이 이루어졌다. 그들은 SARS-CoV-2의 주요 프로테아제 구조를 해독하는 데 성공했다. 바이러스는 숙주 세포에서 그의 바일스 RNA를 복사하기 위해 이 효소가 필요하다. 이를 위해 먼저 다 단백질이라고 불리는 큰 단백질 복합체를 생성한다. 주요 프로테아제는 이들을 12개의 더 작은 단백질로 절단한 다음 복제 복합체를 구축해 RNA 증식을 시작한다.

힐겐펠트는 “주요 프로테아제를 성공적으로 차단하면 바이러스 복제를 막을 수 있다”고 설명했다. 이 효소를 해독하기 위해 연구원들은 1월에 중국 연구원들이 발표한 SARS-CoV-2의 유전 물질을 사용하여 주요 프로테아제에 대한 유전자 구축 지침을 분리하고, 합성한 다음 유전자를 대장균 박테리아의 실험실 배양에 도입했다.

새로운 안티 바이러스 물질의 시작점

이런 과정을 통해 박테리아는 이 바이러스성 효소를 더 많이 생산하기 시작했다.
Zhang은 “1월 말에 충분한 효소를 정화하고 결정화했으며 2월 1일에 이 결정질을 베를린의 베시(BESSY) 싱크로트론으로 옮겨 강한 X-선 빔으로 쐈다. 이 X-선 회절에 의해 프로테아제의 3차원 구조가 개별 원자로 가시화되었다.

이 효소 구조를 해독함으로써 과학자들은 코로나바이러스에 대한 억제제를 이전보다 훨씬 더 구체적으로 개발하고 최적화할 수 있다. “유사한 특이적 특성을 가진 인간 프로테아제가 없기 때문에 이 주요 바이러스성 프로테아제에 대한 억제제는 무독성이다”라고 연구원들은 설명했다. 이 약물은 심각한 부작용이나 세포 손상을 일으키지 않는다.

▲ Covid 환자의 조직에서 SARS-CoV-2 코로나 바이러스. © NIAID

흡입 억제제로 첫 성공

그리고 이미 첫 번째 성공 사례가 있다.
몇 년 전에 힐겐펠트(Hilgenfeld)와 그의 팀이 MERS-CoV 병원체와 다른 밀접하게 관련된 코로나바이러스에 대해 개발한 억제제도 SARS-CoV-2에 효과적이라는 것이 입증되었다.
연구자들이 주사 또는 흡입 스프레이로 소위 알파-케토아미드-억제제를 마우스에 투여했을 때, 억제제는 COVID-19에 의해 가장 영향을 받는 폐 및 신장기관에 주로 축적되었다.

사람 폐 세포 배양을 사용한 시험에서 효과가 확인되었다.
폐 세포가 이전에 SARS-CoV-2로 감염된 경우, 억제제는 바이러스 증식을 차단하여 감염이 진행되는 것을 막았다. 그들의 관점에서, 주요 바이러스성 프로테아제의 이러한 흡입성 억제제는 코로나바이러스에 대한 새로운 작용제를 위한 좋은 기회를 열어 준다.

현재 유행성에 너무 늦었을까?

그러나, 이들 억제제의 개발은 여전히 ​​초기 단계이다.
힐겐펠트는 “우리의 활성 성분이 항 코로나 바이러스 약물로 발전하는 데 몇 년이 걸릴 것”이라고 강조했다. 다음 단계는 필요한 임상 연구에 필요한 자금을 찾는 것이다. 자금은 현재 새로운 코로나바이러스에 대항하기 위한 유럽위원회의 이니셔티브의 일부를 구성하는 컨소시엄에서 제공 될 수 있다.

따라서 이 억제제는 아마도 현재 유행성 질병에는 너무 늦을 것이다.
하지만, 반복되는 코비드 감염의 파동을 치료할 수 있게 하여 사망자 수를 줄이는 데 도움이 될 수 있다.

Science, 2020; doi: 10.1126/science.abb3405
출처 : Universität zu Lübeck

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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