인간 게놈에도 코로나바이러스 DNA가 삽입될 수 있다.

문광주 기자 / 기사승인 : 2021-05-08 23:59:50
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* PCR검사에 지속적으로 양성으로 나타나는 이유
* 감염 후 인간 세포의 유전 물질에 코로나바이러스에서 유래한 염기 코드를 가진 DNA 조각 포함

우리 인간 게놈에도 코로나바이러스 DNA가 삽입될 수 있다.
감염된 세포의 게놈에서 검출된 DNA에서 전사된 SARS-CoV-2 서열


놀라운 발견 :
코로나바이러스는 RNA 바이러스이지만 유전자 구성의 일부가 우리의 DNA에 삽입될 수 있다. 이것은 세포 배양의 DNA와 Covid-19 환자의 조직에서 바이러스의 유전자 서열에 의해 입증된다. RNA를 DNA로 변환할 수 있는 우리 게놈에 존재하는 “점프 유전자”에 의해 가능해졌다. 게놈에 통합된 바이러스 유전자는 전체 코로나바이러스를 생성할 수 없지만 바이러스 단백질을 생성할 가능성이 있다. 

▲ 코로나바이러스는 RNA 바이러스이지만 그 게놈의 일부는 분명히 우리 인간 게놈에 통합될 수 있다.

진화 과정에서 바이러스는 숙주의 유전적 구성에도 흔적을 남겼다.
거의 모든 척추동물은 DNA에 바이러스의 유전적 잔류물을 가지고 있다. 일반적으로 이러한 유전자 세그먼트는 레트로바이러스(Retrovirus), RNA 바이러스에서 유래하며, 복제를 위해 DNA로 전사된 다음 숙주의 세포 기계에 의해 복제된다. 바이러스의 DNA 잔류물은 세포의 유전 물질에 남아있을 수 있다. 우리 인간은 최소한 우리 DNA에 이러한 내인성 레트로바이러스의 평균 8%를 가지고 있다.

PCR검사에 지속적으로 양성인 사례는 수수께끼

SARS-CoV-2 코로나바이러스는 레트로바이러스가 아니며 유전 물질을 DNA로 전사하는 효소가 없다. 케임브리지에 있는 화이트헤드 생물 의학 연구소의 리구오 장(Liguo Zhang)이 이끄는 연구원들은 최근 이 바이러스에 감염되어도 인간 게놈에 유전적 흔적을 남길 수 있는지 조사했다. 이에 대한 자극은 급성 감염 후 몇 달 후에도 PCR 검사가 여전히 양성인 Covid 환자들에 의해 제공됐다.

"이 사람들 중 일부는 Covid-19에서 회복된 후에도 엄격한 격리에서 살았다는 사실은 이러한 재양성 사례 중 적어도 일부는 재감염으로 인한 것이 아니라는 것을 시사한다"고 과학자들은 설명한다.
또한, 이러한 PCR 양성 환자에서는 복제할 수 있는 바이러스가 검출되지 않았다. 이는 PCR이 환자의 유전 물질에 남아있는 코로나바이러스 유전 물질에 반응했을 수 있다는 의혹을 불러 일으켰다.
▲ 레트로 바이러스(Retroviridae)는 단일 (+) 가닥 RNA 게놈을 가진 대가의 외피 바이러스 군(群)으로, 유전 정보 (ss (+)-RNA)는 이에 따라 리보 핵산 형태다. "정상적인"RNA 바이러스와는 달리 레트로 바이러스의 RNA는 숙주 세포의 게놈에 통합되어 활성화되기 전에 먼저 역전사를 통해 DNA 분자로 전사되어야 한다. author : HIV_Virion.svg: *MHC_Class_1.svg: User atropos235 on en.wikipedia, source : HIV_Virion.svg

공범자로 "점핑 유전자“

코로나바이러스의 RNA는 어떻게 게놈에 통합될 수 있는 DNA가 될 수 있을까?
바이러스 자체에는 이에 대한 효소가 없기 때문에 연구원들은 "범인"이 우리 자신의 유전 물질인 LINE1 트랜스포존에 있다고 의심했다. 이러한 "점프 유전자"는 먼저 RNA에 자신을 재작성한 다음 게놈의 다른 곳에서 DNA로 다시 삽입 할 수 있다. 이 유전자 역시 한 번의 바이러스 기원 때문일 수 있다. 따라서 이러한 요소가 외래 RNA를 포괄하고 통합할 수 있다고 오랫동안 의심됐다.

Zhang과 그의 팀은 LINE1 요소의 비율을 인위적으로 증가시킨 인간 세포 배양의 코로나바이러스에서도 이것이 가능한지 테스트했다. 그런 다음 세포를 SARS-CoV2로 감염시키고 이틀 후 세 가지 다른 방법을 사용해 DNA 분석을 수행했다. 두 번째 실험에서 그들은 트랜스포존이 풍부하지 않은 정상 세포에 대해 동일한 실험을 수행했다.

인간 DNA에 통합된 바이러스 유전자

실제로 감염 후 인간 세포의 유전 물질에는 코로나바이러스에서 유래한 염기 코드를 가진 DNA 조각도 포함됐다. 연구팀은 "거의 모든 인간 염색체에서 바이러스 게놈의 일부 DNA 사본을 발견했다"고 보고했다. 바이러스 핵캡시드 유전자(NC)의 일부는 바이러스의 RNA를 둘러싸는 단백질 캡슐에 대한 지침인 인간 DNA에서 특히 자주 발견됐다.
연구진은 세포에서 발견된 유전자 조각에서 SARS-CoV-2의 전체 뉴클레오 캡시드 유전자를 재구성하는 데 성공했다.

"이 결과는 SARS-CoV-2 RNA가 재작성될 수 있고 생성된 DNA가 숙주 세포의 게놈에 통합된다는 것을 시사한다"고 Zhang과 그의 동료는 말했다. 이 도입된 바이러스 DNA의 약 67%는 LINE1 요소 및 기타 레트로 트랜스포존의 관련을 나타내는 서열이 측면에 위치했다.
연구진은 인간과 바이러스 서열이 혼합되고 서로 융합된 하이브리드 DNA 섹션도 발견했다.
▲ SARS-CoV-2 RNA는 역전사되어 숙주 세포 게놈에 통합될 수 있다. (A) 실험적 워크 플로우. (B) 통합 바이러스 서열의 양쪽 측면에 있는 전장 SARS-CoV-2 NC 서브 게놈 RNA 서열(자주색) 및 인간 게놈 서열(파란색)의 통합을 보여주는 Nanopore 시퀀싱 판독의 키메라 서열. LINE1 매개 "표적 프라이밍된 역전사"를 나타내는 특징으로는 표적 부위 복제 (노란색 강조 표시) 및 LINE1 엔도 뉴클레아제 인식 서열(밑줄 표시)이 있다. 두 게놈에 매핑될 수있는 서열은 보라색으로 표시되며 이탤릭체의 인간 게놈 서열과 일치하지 않는다. 화살표는 C 및 D에 표시된 바와 같이 인간 및 SARS-CoV-2 게놈에 대한 서열 방향을 나타낸다. (C) 통합 부위를 보여주는 인간 게놈 (염색체 X)과 B에서 판독 된 Nanopore의 정렬. 접합 영역의 인간 서열은 SARS-CoV-2 cDNA가 통합됐을 때 복제된 표적 부위(노란색 강조 표시) 및 LINE1 엔도 뉴클레아제 인식 서열(밑줄 표시)을 보여준다. (D) B에서 판독된 Nanopore와 통합된 바이러스 DNA를 보여주는 SARS-CoV-2 게놈의 정렬은 전체 길이 NC 서브 게놈 RNA의 사본이다. 밝은 파란색으로 강조 표시된 영역은 확대되어 TRS-L (I) 및 TRS-B (II) 서열 (밑줄이 그어져 있으며, 이는 바이러스 중합 효소가 서브 게놈 RNA를 생성하기 위해 점프하는 서열) 및 바이러스 서열의 끝을 보여준다. 폴리 (A) 꼬리 (III). 이러한 바이러스 서열 특징 (I-III)은 전장 NC 서브 게놈 RNA의 DNA 사본이 역 통합되었음을 보여준다. (E) Illumina paired-end 전체 게놈 시퀀싱에서 인간-바이러스 키메라 읽기 쌍. 판독 쌍은 인간 (파란색) 및 SARS-CoV-2 (마젠타) 게놈에 정렬된 상태로 표시. 화살표는 인간 및 SARS-CoV-2 게놈과 관련된 읽기 방향을 나타낸다. 인간 판독 매핑의 강조 표시된 (연한 파란색) 영역이 확대되어 LINE1 인식 시퀀스 (밑줄)가 표시된다. (F) 인간 게놈의 특징과 관련하여 Nanopore (왼쪽) 및 Illumina (오른쪽) 시퀀싱에서 인간 CoV2 키메라 접합의 분포. (출처:관련논문 Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues)


환자 세포에서도 SARS-CoV-2 DNA

이것은 Covid-19 환자에게 무엇을 의미할까?
코로나바이러스 DNA의 통합이 그들 안에서도 일어날까?
이를 확인하기 위해 연구진은 폐액에 포함된 Covid 19 환자의 조직 샘플과 세포 파편도 조사했다.

결과 : SARS-CoV-2 유전자 서열은 이들 세포 중 일부의 게놈에서도 발견됐다.
그러나 바이러스 유전자 부분이 우리 DNA에 얼마나 자주 도입되는지는 아직 말할 수 없다.
과학자들은 "Covid-19 환자의 극히 일부만이 DNA에 SARS-CoV-2 서열을 가지고 있을 수 있다"고 설명한다. "그러나 전 세계적으로 1억5천만 명이 넘는 사람들이 코로나바이러스에 감염됐기 때문에 실제로 드문 사건조차도 임상적 관련성이 있을 수 있다."

바이러스 유전자는 우리에게서 무엇을 하는가?

바이러스 유전자 세그먼트가 우리 게놈에 어떤 결과를 가져올 수 있는지는 아직 명확하지 않다. 코로나 바이러스에 감염된 대부분의 세포는 급격히 재구성되어 잠시 후 죽는다. 바이러스 DNA의 도입은 여기서 아무런 결과가 없다. 그러나 바이러스 공격에서 살아남은 세포에서는 바이러스 DNA가 유지 될 수 있다.


연구원들이 강조 하듯이 내장된 DNA 세그먼트가 새로운 바이러스를 생성하는 것은 불가능하다. 일부 바이러스 단백질은 우리 게놈에 통합된 지침에서 형성될 수 있다.

"이용 가능한 임상 데이터는 환자 조직에 있는 세포의 극히 일부만이 면역 조직학적 검사로 검출할 수 있는 정도로 바이러스 단백질을 발현한다는 것을 시사한다"고 Zhang과 그의 팀은 말했다.

우리 세포에서 생성된 이러한 바이러스 단백질은 일종의 내적 예방 접종처럼 작용해 우리의 면역 체계가 병원체를 인식하고 퇴치하는 데 도움이 된다고 연구자들은 추측한다.
또한, 인간 게놈에 바이러스 유전자 절편의 존재는 일부 회복된 Covid 환자에서 PCR이 계속 양성인 이유를 설명할 수 있다. 어쨌든 더 많은 연구가 시급히 필요하다고 Zhang과 그의 동료들은 말했다.
(Proceedings oft he National Academy of Sciences, 2021; doi: 10.1073/pnas.2105968118)
출처 : PNAS

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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